Am 20. Mai 2016 meldete das Pharma-Unternehmen Bristol-Myers Sqibb (BMS) einen drohenden Lieferengpass an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Betroffen ab August 2016 bis voraussichtlich Mitte 2017: die Arzneimittel Etopophos® und Vepesid® K. Beide Zytostatika enthalten als Wirkstoff Etoposid. Vepesid K wird oral verabreicht, Etopohos ist als wasserlösliche Trockensubstanz zur Aufbereitung als Infusionslösung auf dem Markt.
Welche Auswirkungen hat der Lieferengpass?
Die Meldung an das Register für Lieferengpässe kam 3 Monate im Voraus. Früh genug, um sich auf den für ein Jahr terminierten Ausfall zweier Arzneimittel vorzubereiten, die für die Therapie einer Reihe von onkologischen Indikationen essenziell sind? Prof. Dr. Joachim Boos, Oberarzt der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Abteilung für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie am Universitätsklinikum Münster, sagt: „BMS hat den drohenden Lieferengpass rechtzeitig angezeigt. Eine frühe Information ist das A und O, damit auf Lieferengpässe nicht Versorgungsengpässe folgen." Dem stimmt auch PD Dr. Claudia Langebrake zu, Fachapothekerin für Klinische Pharmazie im Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.
Dass Vepesid K fehlt, wird sich jedoch trotzdem voraussichtlich nicht auf die Patientenversorgung auswirken, wie BMS auf Nachfrage sagt. Denn es gibt 2 Alternativen zu Vepesid K und beide Präparate sind ausreichend auf Lager, so die Einschätzung der Fachgesellschaften nach Gesprächen mit BMS.
Durch den Lieferengpass von Etopophos® droht dagegen auch ein Versorgungsengpass für die Patienten. Für Etopophos® wird die Grundsubstanz Etoposidphosphat in der wasserlöslichen Variante verwendet. Weitere Etoposid-haltige Alternativen anderer Hersteller bleiben zwar lieferbar, liegen jedoch nur in alkoholischer Lösung vor, die in hohen Infusionsvolumina gegeben werden muss, wodurch sie nicht uneingeschränkt einsetzbar sind.
Das größte Risiko durch den Lieferengpass besteht für Kinder unter 4 Jahren (im Einzelfall bis 6 Jahre) und bei einer Hochdosis-Chemotherapie mit mehr als 200 mg/m2 oder ab 40 mg/kg Etoposid pro Gabe. Hier kann nicht ohne Weiteres auf die Substitution mit Etoposid in alkoholischer Lösung ausgewichen werden.
Etopophos wird bei Keimzelltumoren des Hodens, beim kleinzelligen Lungenkarzinoms, bei Hodgkin-Lymphomen (BEACOPP), bei hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen (CHOEP), bei Chorionkarzinomen, bei der Hochdosistherapie mit autologem Stammzellersatz oder allogener Stammzelltransplantation und in verschiedenen Protokollen in der pädiatrischen Onkologie eingesetzt.
Wir haben nahezu täglich mit Lieferengpässen zu tun. PD Dr. Claudia Langebrake
Was bringt das Melderegister des BfArM? Die frühzeitige Meldung beim BfArM hat dazu beigetragen, dass rechtzeitig Handlungsempfehlungen zur Sicherstellung der Versorgung gegeben werden konnten [1]. Diese wurden von der Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) und dem Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA) erarbeitet und mit dem Unternehmen BMS abgestimmt.
Boos war als Arzneimittelbeauftragter der GPOH an der Ausarbeitung der Empfehlungen beteiligt und ist mit dem Ergebnis zufrieden: „Diese Empfehlungen werden dazu beitragen, die Patientensicherheit zu gewährleisten, da die Kontingentierung von Etopophos frühzeitig bekannt geworden ist." Auch Langebrake, die die ADKA in der Arbeitsgruppe vertrat, ist zufrieden mit dem Verfahren. „Anders als beim Lieferengpass des Zytostatikums Melphalan im Sommer 2015 haben wir diesmal eine (alkoholhaltige) Alternative, auf die wir in vielen Fällen zurückgreifen können."
Warum nehmen Lieferengpässe bei Onkologika zu? Ist damit die Gefahr gebannt? In diesem Fall sieht alles danach aus. Doch Lieferengpässe nehmen insgesamt zu. Für das Jahr 2014 berichteten europaweit 70% der Krankenhausapotheken in einer Befragung, sie seien von Lieferengpässen bei Onkologika betroffen. Langebrake schätzt, dass diese Zahl auf Deutschland übertragbar ist. „Wir haben nahezu täglich mit Lieferengpässen zu tun. Das ist eine große Herausforderung für uns, denn wir tun alles, damit die Versorgung der Patienten gewährleistet bleibt. Das ist personell sehr aufwändig, also kostenintensiv."
Die Ursachen für den Anstieg von Lieferengpässen sind vielfältig. Der aktuelle Fall der Etoposidphosphat-haltigen Arzneimittel ist nicht typisch. „Dieses Beispiel ist nicht gut geeignet, um die strukturellen Ursachen für Lieferengpässe bei Onkologika aufzuzeigen", so Boos. „Hier ist der vom Hersteller verwendete Wirkstoff wohl aufgrund seiner pflanzlichen Herkunft nicht mehr verfügbar. Das hat auch den Hersteller überrascht."
Es ist vielleicht ein guter Indikator dafür, wie verletzlich die Arzneimittel-produktion insgesamt geworden ist, wenn ein so altes und etabliertes Mittel wie Etoposidphosphat plötzlich fehlt. Prof. Dr. Joachim Boos
Die Grundsubstanz unterliegt seit kurzem dem Übereinkommen über den internationalen Handel mit gefährdeten Arten freilebender Tiere und Pflanzen (CITES), auch als Washingtoner Artenschutzübereinkommen bekannt. Sie wird aus dem Himalaya-Maiapfel gewonnen. BMS bemüht sich, das Problem schnellstmöglich zu beheben. Wie das Unternehmen auf Nachfrage erklärte, möchte es Etopohos bis voraussichtlich Mitte 2017 wieder liefern. „Dieser Zeitplan berücksichtigt auch die verlangte eingehende Untersuchung des Wirkstoffs, nachdem die Lieferung wieder aufgenommen wurde. Damit stellen wir sicher, dass für unsere Produkte alle notwendigen Anforderungen erfüllt werden", so BMS. Wird die Produktion eines Arzneimittels nämlich gestoppt, so muss das Unternehmen diverse Auflagen der Zulassungsbehörden erfüllen, wenn es die Produktion wieder aufnimmt. Dazu gehört auch die Qualitätsprüfung der verwendeten Grundsubstanz. Die Zahl der kurz- oder mittelfristig nicht lieferbaren Arzneimittel war im Jahr 2014 doppelt so hoch wie 2013. Wirkstoffknappheit ist eine der gängigen Gründe für Lieferengpässe im weltumspannenden Pharma-Markt. Hersteller müssen sie demnach einkalkulieren, rechtzeitig nach Alternativen Ausschau halten und ihre Produktionsprozesse entsprechend planen. Eigentlich. Wenn die Beschaffung des Grundstoffs jedoch so plötzlich unterbrochen wird wie bei Etoposidphosphat, ist der Produktionsstopp zuerst einmal gut nachvollziehbar. Der seit kurzem geschützte Himalaya-Maiapfel liefert allerdings nicht alleine die Grundsubstanz, auch aus dem amerikanischen Maiapfel, der weiterhin frei handelbar ist, lässt sich Etoposidphosphat gewinnen. Die deutschen Zulassungsbestimmungen verhindern jedoch, dass die Produktion einfach umgestellt werden kann. Was in Kanada, den USA und der Schweiz möglich ist, nämlich die beschleunigte behördliche Zulassung eines weiteren Medikaments und von weiteren Produktionsanalagen, wenn schwerwiegende Liefer- oder Versorgungsengpässe drohen, geht in Deutschland nicht, weil die Zulassungsbestimmungen keine Sonderregelungen bei Lieferengpässen vorsehen.
Um die Lieferbarkeit sicherzustellen setzt Deutschland auf Importerleichterungen von ausländischen Präparaten und auf die Überzeugungskraft des Arzneimittelgesetzes, das in §52 sagt: „Pharmazeutische Unternehmen müssen im Rahmen ihrer Verantwortlichkeit eine bedarfsgerechte und kontinuierliche Belieferung vollversorgender Arzneimittelgroßhandlungen gewährleisten." Doch was passiert, wenn dies nicht geschieht? Für diesen Fall sind keine Strafen vorgesehen. Ursachen für Lieferengpässe potenzieren sich Das Beispiel Etopophos sei nicht gut geeignet, um die Ursachen und Probleme der Lieferengpässe bei Onkologika zu verstehen, meint Boos. Aber: „Es ist vielleicht ein guter Indikator dafür, wie verletzlich die Arzneimittelproduktion insgesamt geworden ist, wenn ein so altes und etabliertes Mittel wie Etoposidphosphat plötzlich fehlt." An den Lieferengpässen stellen onkologische Arzneimittel den größten Anteil mit 14,28%. Bei generischen Onkologika potenzieren sich gleich mehrere Faktoren: Preisdruck durch Rabattverträge im Inland, globale Lieferbedingungen, durch die es teilweise zu stark schwankenden Einkaufspreisen und Verfügbarkeiten kommt, kombiniert mit den für Krebsmedikamente typischen komplizierten und störanfälligen Herstellungsverfahren und den hohen Qualitätsstandards. So ist die Produktion gleich aus mehreren Gründen anfällig und die Lieferbarkeit dieser Arzneimittelklasse steht damit auf besonders wackligen Füßen. Vor allem, wenn Unternehmen Arzneimittel nur an einem Standort herstellen, was häufig so ist, weil sich dadurch Kosten senken lassen. Kosten zu senken ist für die Pharmaindustrie ein wichtiger Faktor um die Wirtschaftlichkeit angesichts des enormen Wettbewerbsdrucks im Arzneimittelmarkt zu sichern, so ist aus der Pharmabranche immer wieder zu hören. Gibt es dann jedoch Probleme mit der Qualität, zum Beispiel durch verunreinigte Grundsubstanzen oder Hygienemängel in den Anlagen, kann das Arzneimittel schnell knapp werden, weil gleich die gesamte Produktion gestoppt werden muss. Andere Produktionsstätten können schließlich nicht übernehmen, sie fehlen vielfach. Die Herstellung von Parenteralia ist besonders störanfällig, weil hier hohe Ansprüche an Qualität und Herstellungsprozess gestellt werden. Viele gängige Zytostatika sind Parenteralia und waren bereits von Lieferengpässen betroffen, wie 5-Fluorouracil, Carboplatin, Cisplatin, Doxorubicin, Melphalan, Methotrexat, Oxaliplatin und Vincristin, wie Medscape berichtete.
Vom Lieferengpass zum Versorgungsengpass Bei Onkologika führen Lieferengpässe leider manchmal auch zu Versorgungsengpässen, Tendenz steigend. Wie zuletzt bei Melphalan, das zur Behandlung von Patienten mit einem Multiplen Myelom, einer bösartigen Krebserkrankung des Knochenmarks, unverzichtbar ist. Bei Krebsmedikamenten gibt es oft keine gute Alternative.
„Für die pharmazeutischen Hersteller lohnt sich die Produktion der entsprechenden Medikamente wirtschaftlich häufig einfach nicht. Wenn im Fall von Melphalan dann weltweit nur noch eine Produktionsstätte existiert, führen Herstellungsprobleme oder logistische Defizite unmittelbar zu einem Lieferengpass. Leidtragende sind dann unsere Patientinnen und Patienten, die auf das Medikament angewiesen sind", so Prof. Dr. Carsten Bokemeyer, Geschäftsführender Vorsitzender der DGHO, in einer Pressemitteilung vom Mai dieses Jahres. Aus medizinischer Sicht sind Alternativen auch nicht immer vertretbar, weil sie entweder für die entsprechende Indikation nicht zugelassen sind oder zu viele Nebenwirkungen bei bestimmten Patientengruppen haben.
Die gesetzlich vorgeschriebene Bevorratung für Arzneimittel von zwei Wochen reicht bei vielen Lieferengpässen jedoch nicht aus. Prof. Dr. Joachim Boos
Beim Melphalan-Engpass führten diese Gründe dazu, dass Therapieempfehlungen nicht immer eingehalten werden konnten, Stammzelltransplantationen zum Teil verschoben werden mussten und andere Therapiemaßnahmen vorgezogen wurden. „Wenn das passiert, sind Patienten enorm verunsichert. Verständlich, denn wir wissen zurzeit nicht, welche Auswirkungen das letztlich haben kann", sagt Langebrake. Sie ist froh, dass es bei Etopophos voraussichtlich nicht so weit kommen wird. Wo ist der politische Wille? Boos sieht den Gesetzgeber in der Pflicht: „Deutschland bevorratet sich mit Öl und Gas, damit die Energieversorgung nicht zusammenbricht. Die gesetzlich vorgeschriebene Bevorratung für Arzneimittel von zwei Wochen reicht bei vielen Lieferengpässen jedoch nicht aus." Langebrake teilt diese Einschätzung, stellt aber fest: „Auch ein Acht-Wochen-Vorrat hätte bei Melphalan nicht ausgereicht. Dafür hat der Engpass schlicht zu lange angehalten." Die Forderung, unverzichtbare Arzneimittel im benötigten Maße für acht Wochen vorzuhalten - nach dem Vorbild der Pandemie-Notfallpläne für Apotheken - wird immer wieder laut. Viele Fachgesellschaften sehen dies als ersten Schritt, um am strukturellen Problem etwas zu ändern.
„Die Frage ist allerdings: Was ist ein unverzichtbares Arzneimittel?", gibt Boos zu bedenken. „Was für den einen das Überleben sichert, ist für den anderen nur ein therapieergänzendes Mittel" Langebrake sieht dies ähnlich: „Was als unverzichtbar angesehen wird, hängt auch von der Verordnungsstruktur in den Ländern und den einzelnen Häusern ab. Universitätsklinika haben da ganz andere Kriterien als regionale Krankenhäuser. Trotzdem halte ich eine Liste der unverzichtbaren Arzneimittel für einen guten, wenn auch schwierig umzusetzenden, Weg."
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) arbeitet an einer solchen Liste. Auch die DGHO hat 25 essenzielle Arzneimittel zusammengetragen und kommt damit einem Wunsch des Bundesgesundheitsministeriums aus dem Jahr 2013 nach, der sich an alle Fachgesellschaften richtete. Die BMG-Initiative sieht vor, besonders benötigte und kurzfristig unverzichtbare Arzneimittel zu identifizieren. Dazu zählen Arzneimittel, bei denen eine Verschlechterung der Prognose bei Nichtverfügbarkeit eintritt, sodass sich daraus eine kurzfristige (24-Stunden) und dauerhafte Verfügbarkeit ableitet. Voraussetzung: Aus den Leitlinien geht hervor, dass keine gleichwertige Alternative verfügbar ist. Kanada, die Schweiz und Frankreich gehen diesen Weg ebenfalls.
Wenn sich die Liste durchsetzt, hätte der Gesetzgeber eine gute Grundlage, um Lieferengpässe mit Sanktionen zu ahnden. Einige Fachgesellschaften fordern schon seit Längerem, dass Arzneimittelhersteller bei Lieferengpässen nach dem Vorbild der US-amerikanischen Gesetze Strafen zahlen sollen. Diese Maßnahme wäre zwar auch jetzt schon denkbar, wird aber zurzeit nicht verfolgt. Die Presseabteilung des BMG antwortet auf Anfrage: „Wir gehen zunächst einmal davon aus, dass hier die Selbstverpflichtung der pharmazeutischen Industrie greift. Insoweit gibt es auch keine Überlegungen oder Festlegungen im Hinblick auf etwaige Sanktionen im Falle einer Einführung einer gesetzlichen Meldepflicht."
Auf politischer Ebene wird also weiterhin darauf gesetzt, dass sich die Dinge von alleine regeln. Dazu hält man die Instrumente Transparenz (BfArM-Melderegister) und freiwillige Selbstverpflichtung der Industrie, die zuletzt im Pharma-Dialog noch einmal bekundet wurde, vorerst für ausreichend.
Auch Großhändler und Apotheker müssen in die Pflicht genommen werden Wenn die Rechnung nicht aufgeht - wovon viele Fachgesellschaften ausgehen - wird es wohl zuerst und am unmittelbarsten die Onkologika treffen. Hier sind Versorgungsengpässe am wahrscheinlichsten, weil Alternativen häufig fehlen. Was passiert, wenn Patienten aufgrund eines Versorgungsengpasses die Pharmaindustrie auf Entschädigung verklagen, wird man abwarten müssen. Die Politik jedenfalls wartet ab, während Krankenhausapotheken und Ärzte damit beschäftigt sind, dieses Szenario zu verhindern.
Boos hält jedoch nichts davon, der pharmazeutischen Industrie allein die Schuld an der Situation zu geben: „Die Industrie muss als Partner mit eingebunden werden. Es geht hier sowieso nicht um Schuld - es geht um politische und gesellschaftliche Verantwortung, Aufgabenteilung und klare Regeln für Pflichten und Rechte."
Letztlich wird es aber um die Frage gehen, wer die Verantwortung für einen Lieferengpass trägt. Oder anders: Wer muss zahlen, wenn Patienten zu Schaden kommen und klagen? Dass dann zwingend die Pharmaindustrie in die Pflicht genommen wird, ist keineswegs sicher. Das Arzneimittelgesetz sieht hier auch Großhändler und Apotheker in der Verantwortung. Großhändler müssen sich laut § 52 mit dem durchschnittlichen Bedarf für 2 Wochen bevorraten, Apotheker sollen laut § 15 der Apothekenbetriebsordnung den durchschnittlichen Bedarf einer Woche vorhalten. Im Bundesgesundheitsministerium könnte es genau an dieser Frage hängen, dass die geforderte Strafbewehrung weiterhin nicht kommt.
REFERENZEN:
1. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie: Pressemitteilung, 20. Juni 2016
