Was für die Arbeitswelt gilt, ist auch auf zellulärer Ebene gültig: Funktionierende Kommunikation ist die Grundlage für erfolgreiche Zusammenarbeit. Reden Partner aneinander vorbei oder kommen Nachrichten falsch oder gar nicht beim vorgesehenen Empfänger an, ist an ein abgestimmtes Vorgehen nicht mehr zu denken – im schlimmsten Fall läuft ein Projekt völlig aus dem Ruder. Wenn sich in einem mehrzelligen Organismus bei der Kommunikation zwischen den Zellen Fehler einschleichen, kann Krebs entstehen. Enzyme wie die Tyrosinkinasen nehmen im Kommunikationsnetz der Zellen eine Schlüsselstellung ein. Denn sie beeinflussen viele wichtige biologische Funktionen, besetzen Knotenpunkte und sind hochgradig vernetzt. Für verschiedene Arbeitsgruppen am Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg sind sie daher besonders interessant. Die Forscher wollen wissen, welche Rolle diese Enzyme beim Neuroblastom und bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) spielen.
Die Abbildung auf dem Schreibtisch von Dr. Kevin Dierck ist verwirrend. „Wenn man da ganz lange drauf schaut, dann versteht man es auch“, sagt der Wissenschaftler und lacht. In der Tat: Das Bild gleicht dem Streckenplan einer Airline: Punkte, die sich wahllos auf dem Blatt verteilen, sind miteinander durch gerade Linien verbunden. Die Linien verlaufen kreuz und quer. Von einigen Punkten gehen nur ein oder zwei Linien aus, andere haben drei oder vier Verknüpfungen. Manche Punkte stechen jedoch heraus: bei ihnen treffen sich zahlreiche Verbindungen. „Das sind die Hubs, die Knotenpunkte“, erklärt Kevin Dierck.
Mit Luftfahrt hat die bunte Abbildung aber nichts zu tun. Sie zeigt das Netzwerk von Signalwegen, das Kevin Dierck und seine Mitarbeiter in Leukämiezellen – verschiedenen Typen der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) – identifiziert haben. Die Punkte stehen für Proteine, die an der Weiterleitung eines zellulären Signals beteiligt sind. Um die Abbildung einigermaßen überschaubar zu halten, haben sich die Hamburger Krebsforscher auf Signalwege konzentriert, die mit dem Wachstum und der Vermehrung von Zellen (Zellproliferation) zu tun haben. „Bei der ALL haben wir uns nur auf einen Teil der 58 Rezeptor-Tyrosinkinasen beschränkt, die uns aufgrund von Voruntersuchungen und Literaturhinweisen besonders interessant erschienen“, sagt Kevin Dierck. Bei den Arbeiten zum Neuroblastom wurden auf gleiche Weise bestimmte Rezeptor-Tyrosinkinasen ausgewählt.
Zellulärer Klingelknopf als Ausgangspunkt
Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) sind Proteine, die in der äußeren Zellmembran sitzen. Wie ein Klingelknopf übertragen sie ein Signal ins Zellinnere, wenn ein passendes Molekül außen an ihren Rezeptor bindet, es also „klingelt“. Im Zellinneren wird das Signal dann in einer Kette chemischer Reaktionen von einem Protein zum nächsten – darunter auch so genannte Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen (TK) – weitergegeben, bis es an seinem Bestimmungsort angekommen ist und die Zelle den eingegangenen Befehl umsetzt. „Tyrosinkinasen sind für uns interessant, weil sie besonders häufig an Prozessen beteiligt sind, die für das Überleben der Zelle wichtig sind“, erklärt Kevin Dierck. „Daher werden sie oft mit der Krebsentwicklung in Zusammenhang gebracht. Denn sie sind überproportional häufig in Tumoren fehlreguliert, meist durch Mutationen. Sie werden dann nicht mehr ausgeschaltet, so dass die Zelle fortwährend wächst und sich teilt.“
Grundlage der Arbeiten zur Kommunikation von Krebszellen ist Kevin Dierck zufolge die Ansicht, dass sich die Entstehung einer bestimmten Krebsart nicht allein durch das Finden von Mutationen – die Charakterisierung der für diesen Krebs typischen Mutationslandschaft – erklären lässt. Wenn man umfassend verstehen will, wie eine gesunde Körperzelle auf die „schiefe“ Bahn gerät und sich nach und nach den Kontrollmechanismen des Körpers entzieht, komme man um die Untersuchung der Kommunikationswege in den Krebszellen nicht herum. Denn auch wenn ein bestimmtes Protein – oder das entsprechende Gen – nicht ursächlich für die Entstehung einer bestimmten Krebsart ist, kann es die Krebsentwicklung doch fördern.
Gesucht: ein Korken für den Flaschenhals
Zu Beginn ihrer Arbeit haben sich Kevin Dierck und Kollegen daher für die folgende Frage interessiert: Welche der verschiedenen Typen von Tyrosinkinasen sind bei einer akuten lymphatischen Leukämie überhaupt aktiv? Die weiteren Fragen haben sich dann zwangsläufig gestellt: Wie ist das in „normalen“ Zellen, sind sie da auch aktiv? Was passiert, wenn sie aktiviert sind? Wie reagiert die Zelle, wenn man sie abschaltet? Um Antworten zu erhalten, setzen die Forscher um Kevin Dierck auf eine breite Palette unterschiedlicher Methoden mit fantasievollen Namen: Sandwich-ELISA, Western-Blot, SH2-Domänen-Bindungsassays, Durchflusszytometrie, Real-Time-PCR, RNA-Interferenz, Expressionsanalysen oder Massenspektrometrie. „Jetzt geht es darum, die bei der ALL und beim Neuroblastom identifizierten Netzwerke zu verstehen“, sagt er beim Anblick der Abbildung. „Unter diesen Daten liegt noch die eine oder andere Doktorarbeit vergraben.“
Mithilfe der Netzwerke könne man beispielsweise herausfinden, welche Signalproteine lohnenswerte Ziele für eine Therapie sein könnten. Die Abbildung erkläre aber auch, warum Medikamente, die bei der einen Krebsart sehr gut gegen ein bestimmtes Protein wirken, bei anderen Krebsarten nichts ausrichten können. „Wir glauben, dass es für eine Krebszelle in der Regel nicht so wichtig ist, auf welchem Weg der Befehl zum Wachsen ans Ziel kommt. Wird ein Weg blockiert sucht sich das zelluläre Signal eben einen anderen.“ Um im Bild zu bleiben: Wenn am Frankfurter Flughafen gestreikt wird, dann fliegen Reisende aus Hamburg eben über London nach Tokyo.
Entscheidend sei es nun, einen Flaschenhals zu finden, durch den alle Signale einer Leukämiezelle durch müssen – und dann einen Korken drauf zu machen. „Der Korken darf dann aber auch nur diesen einen Flaschenhals blockieren. Verstellt man einen für alle Körperzellen wichtigen Signalweg, hat man auch bei allen Zellen einen Effekt, auch bei den gesunden“, sagt Kevin Dierck. Und dann könne man auch gleich eine herkömmliche Chemotherapie machen. „Unser Ziel ist daher das Aufspüren von geeigneten Kommunikationsknotenpunkten für eine gerichtete und damit für den Patienten effiziente und schonende Therapie.“
aus: "Krebs verstehen - Krebs behandeln", Forschungsbericht des Kinderkrebs-Zentrums Hamburg, 2009 - 2011
Die Abbildung auf dem Schreibtisch von Dr. Kevin Dierck ist verwirrend. „Wenn man da ganz lange drauf schaut, dann versteht man es auch“, sagt der Wissenschaftler und lacht. In der Tat: Das Bild gleicht dem Streckenplan einer Airline: Punkte, die sich wahllos auf dem Blatt verteilen, sind miteinander durch gerade Linien verbunden. Die Linien verlaufen kreuz und quer. Von einigen Punkten gehen nur ein oder zwei Linien aus, andere haben drei oder vier Verknüpfungen. Manche Punkte stechen jedoch heraus: bei ihnen treffen sich zahlreiche Verbindungen. „Das sind die Hubs, die Knotenpunkte“, erklärt Kevin Dierck.
Mit Luftfahrt hat die bunte Abbildung aber nichts zu tun. Sie zeigt das Netzwerk von Signalwegen, das Kevin Dierck und seine Mitarbeiter in Leukämiezellen – verschiedenen Typen der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) – identifiziert haben. Die Punkte stehen für Proteine, die an der Weiterleitung eines zellulären Signals beteiligt sind. Um die Abbildung einigermaßen überschaubar zu halten, haben sich die Hamburger Krebsforscher auf Signalwege konzentriert, die mit dem Wachstum und der Vermehrung von Zellen (Zellproliferation) zu tun haben. „Bei der ALL haben wir uns nur auf einen Teil der 58 Rezeptor-Tyrosinkinasen beschränkt, die uns aufgrund von Voruntersuchungen und Literaturhinweisen besonders interessant erschienen“, sagt Kevin Dierck. Bei den Arbeiten zum Neuroblastom wurden auf gleiche Weise bestimmte Rezeptor-Tyrosinkinasen ausgewählt.
Zellulärer Klingelknopf als Ausgangspunkt
Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) sind Proteine, die in der äußeren Zellmembran sitzen. Wie ein Klingelknopf übertragen sie ein Signal ins Zellinnere, wenn ein passendes Molekül außen an ihren Rezeptor bindet, es also „klingelt“. Im Zellinneren wird das Signal dann in einer Kette chemischer Reaktionen von einem Protein zum nächsten – darunter auch so genannte Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen (TK) – weitergegeben, bis es an seinem Bestimmungsort angekommen ist und die Zelle den eingegangenen Befehl umsetzt. „Tyrosinkinasen sind für uns interessant, weil sie besonders häufig an Prozessen beteiligt sind, die für das Überleben der Zelle wichtig sind“, erklärt Kevin Dierck. „Daher werden sie oft mit der Krebsentwicklung in Zusammenhang gebracht. Denn sie sind überproportional häufig in Tumoren fehlreguliert, meist durch Mutationen. Sie werden dann nicht mehr ausgeschaltet, so dass die Zelle fortwährend wächst und sich teilt.“
Grundlage der Arbeiten zur Kommunikation von Krebszellen ist Kevin Dierck zufolge die Ansicht, dass sich die Entstehung einer bestimmten Krebsart nicht allein durch das Finden von Mutationen – die Charakterisierung der für diesen Krebs typischen Mutationslandschaft – erklären lässt. Wenn man umfassend verstehen will, wie eine gesunde Körperzelle auf die „schiefe“ Bahn gerät und sich nach und nach den Kontrollmechanismen des Körpers entzieht, komme man um die Untersuchung der Kommunikationswege in den Krebszellen nicht herum. Denn auch wenn ein bestimmtes Protein – oder das entsprechende Gen – nicht ursächlich für die Entstehung einer bestimmten Krebsart ist, kann es die Krebsentwicklung doch fördern.
Gesucht: ein Korken für den Flaschenhals
Zu Beginn ihrer Arbeit haben sich Kevin Dierck und Kollegen daher für die folgende Frage interessiert: Welche der verschiedenen Typen von Tyrosinkinasen sind bei einer akuten lymphatischen Leukämie überhaupt aktiv? Die weiteren Fragen haben sich dann zwangsläufig gestellt: Wie ist das in „normalen“ Zellen, sind sie da auch aktiv? Was passiert, wenn sie aktiviert sind? Wie reagiert die Zelle, wenn man sie abschaltet? Um Antworten zu erhalten, setzen die Forscher um Kevin Dierck auf eine breite Palette unterschiedlicher Methoden mit fantasievollen Namen: Sandwich-ELISA, Western-Blot, SH2-Domänen-Bindungsassays, Durchflusszytometrie, Real-Time-PCR, RNA-Interferenz, Expressionsanalysen oder Massenspektrometrie. „Jetzt geht es darum, die bei der ALL und beim Neuroblastom identifizierten Netzwerke zu verstehen“, sagt er beim Anblick der Abbildung. „Unter diesen Daten liegt noch die eine oder andere Doktorarbeit vergraben.“
Mithilfe der Netzwerke könne man beispielsweise herausfinden, welche Signalproteine lohnenswerte Ziele für eine Therapie sein könnten. Die Abbildung erkläre aber auch, warum Medikamente, die bei der einen Krebsart sehr gut gegen ein bestimmtes Protein wirken, bei anderen Krebsarten nichts ausrichten können. „Wir glauben, dass es für eine Krebszelle in der Regel nicht so wichtig ist, auf welchem Weg der Befehl zum Wachsen ans Ziel kommt. Wird ein Weg blockiert sucht sich das zelluläre Signal eben einen anderen.“ Um im Bild zu bleiben: Wenn am Frankfurter Flughafen gestreikt wird, dann fliegen Reisende aus Hamburg eben über London nach Tokyo.
Entscheidend sei es nun, einen Flaschenhals zu finden, durch den alle Signale einer Leukämiezelle durch müssen – und dann einen Korken drauf zu machen. „Der Korken darf dann aber auch nur diesen einen Flaschenhals blockieren. Verstellt man einen für alle Körperzellen wichtigen Signalweg, hat man auch bei allen Zellen einen Effekt, auch bei den gesunden“, sagt Kevin Dierck. Und dann könne man auch gleich eine herkömmliche Chemotherapie machen. „Unser Ziel ist daher das Aufspüren von geeigneten Kommunikationsknotenpunkten für eine gerichtete und damit für den Patienten effiziente und schonende Therapie.“
aus: "Krebs verstehen - Krebs behandeln", Forschungsbericht des Kinderkrebs-Zentrums Hamburg, 2009 - 2011
